Popüler nükleer ilaca bir kazan soğuk su döküldü.
BMS'nin rekor kıran satın alımı olan RayzeBio kapsamındaki RYZ101 hattının yeni hasta kaydı, RYZ101'in temel bileşenlerinden biri olan aktinit-225 (Ac-225) arzındaki kıtlık nedeniyle 4 Haziran'da şirket tarafından askıya alındı.
Yurt içinde, üretimde kullanılan nükleid hammaddelerinin ithalatına olan bağımlılık ve yerel tedarik sıkıntısı, sektörün gelişimini kısıtlamış olup, bu durum sektörün genel kanısı haline gelmiştir; RayzeBio'nun RYZ101 boru hattının askıya alınması ise yatırımcıların bunun küresel bir sorun olduğunu gerçekten anlamalarını sağlamıştır.
Küresel nükleer ilaç devi Novartis'in de nükleid tedarik sıkıntısı çekmesi, ürünlerin ticarileştirilmesini kısıtlaması nedeniyle büyük bir soruna yol açtı.
Bildiğiniz gibi, dünyanın ilk nükleer bağlı ilaç (RDC) ağır siklet ilacı olan Novartis'in Pluvicto'su, piyasaya sürülmesinden bu yana kapasite eksiklikleri (izotop eksiklikleri dahil) ile boğuşuyor. Ekim 2023'ün sonuna kadar FDA, Pluvicto'yu ilaç eksikliği listesinden çıkarmadı, bu sadece kaldırılmış kısa vadeli bir kapasite riski ve bunun bitmiş bir iş olduğu anlamına gelmiyor.
Novartis ayrıca nükleer ilaç üretim kapasitesinin yerleşimini hızlandırıyor ve 2023 yılı sonuna kadar Çin'de bir nükleer ilaç üretim tesisi kurmak için 600 milyon dolardan fazla harcama yapmayı planlıyor ve şirketin şu anda nükleer ilaç üretim tesislerinin sayısı altıya ulaştı (ABD Indianapolis tesisi 2024 yılı başlarında FDA tarafından üretime onaylandı ve şu anda Novartis'in en büyük nükleer ilaç üretim tesisi); üretim kapasitesi garantisi temelinde şirket Pluvicto satış zirvesi rehberliğini 2 milyar dolardan 3 milyar dolara çıkaracak.
Nükleer kapasite sorununun getirdiği kısıtlamalar ve riskler göz önüne alındığında, aynı zamanda bu sorunun içinde saklı olan büyük fırsatların da farkına varmalıyız.
1. Nükleer ilaç üretiminin önemi
Kısacası, nükleer ilaç üretiminin temel çelişkisi esas olarak birkaç düzeyden kaynaklanmaktadır: Üretimi ve dağıtımı etkileyen nükleitlerin yarı ömrü, nükleit üretiminin koşul engelleri ve nükleer ilaçların üretim sürecinin zorlukları.
Farklı nükleidlerin yarı ömrü polonyum için 0.0018 saniyeden uranyum için 4,5 milyar yıla kadar değişir. Terapötik nükleidler için hem uzun hem de kısa yarı ömürler uygun değildir, çok kısa bir süre tedarik ve üretim sorunlarına neden olur ve terapötik bir ilacın vücutta çalışabileceği süreyi etkilerken, çok uzun bir süre radyasyonu vücutta uzun süreler bırakır, bu da daha düşük hasta uyumu ve artan güvenlik riskleriyle sonuçlanır.
Nüklidlerin yarı ömrü pek çok "soruna" yol açıyor.
Kısa nükleit yarı ömürlerinin doğrudan etkisi, tedarik zincirinin koruma ve taşıma yönlerinin güvence altına alınması gerekliliğidir.
Örneğin Novartis'in Pluvicto'su, terapötik radyonüklid Lu-177'a bağlanan küçük bir molekül PSMA bileşiğidir, bu nedenle raf ömrü 6,647 gün olan Lu-177'nin yarı ömrüne bağlıdır ve Pluvicto'nun kendisi yaklaşık 5 günlük bir raf ömrüne sahiptir, bu da nükleidin üretimden hemen sonra RDC ilacı haline getirilmek üzere bir fabrikaya gönderilmesi gerektiği anlamına gelir, ilaç üretimi tamamlanana kadar. RDC ilacı iken, ilacın üretim tamamlandıktan sonra kullanılmak üzere doğrudan hastalara hızla gönderilmesi gerekir.
Üretim, muhafaza, taşıma ve dağıtım endüstrilerinin sıkı sıkıya iç içe geçmiş olması, dünyadaki herhangi bir nükleer ilaç şirketinin yalnızca nükleer ilaç üretmesi değil, aynı zamanda hatasız, zamanında ve güvenli dağıtımını da sağlaması gereken daha yüksek gereklilikleri ortaya koymuştur.
Nüklitlerin esas olarak iki şekilde üretildiğini belirtmekte fayda var: reaktörler ve gaz pedalları ve şu anda dünyadaki tıbbi radyonüklidlerin %80'i reaktörlerde üretiliyor ve çok sayıda reaktör Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde yoğunlaşıyor. Aksine, kalifikasyon ve sertifikasyon bir yana bırakılırsa, yerli nükleit üretimi ve hazırlanması donanım ve olgun teknoloji eksikliği, 2008'den beri iyotun yalnızca küçük bir kısmı yerli olarak üretiliyor ve diğer tıbbi izotoplar uzun bir süre esas olarak ithalata bağımlıdır, bu da istemeden tedarik zincirinin istikrarsızlığını ve nükleitlerin hammadde maliyetini artırır.
Yeni nesil RDC ilaç üretim seviyesinde de yüksek engeller ve bazı zorluklar bulunmaktadır, sadece daha önce bahsedilen nükleitlerin üretimi için özel ekipman ve sıkı gerekliliklerin kullanılması gerekmesi değil, ikincisi, bir tür birleşik ilaç olan RDC, araştırma ve geliştirme zorlukları, karmaşık üretim süreci, nükleer ilaç şirketlerinin bu dizi düzenlemeleri tamamlamak için çok güçlü bir geçmişe ve entegrasyon yeteneklerine sahip olmaları gerekmektedir.
Ayrıca, -temsili nükleit Lu-177 ve -temsili nükleit Ac-225'in küresel tedariki ve hazırlanması da küresel nükleit üretimi ve hazırlanmasının mevcut durumunu gösterebilir.
Lu-177 şu anda RDC'de en yaygın kullanılan nükleiddir. Birçok üretici ilgili reaktör kapasitesini (ITM, Curium vb. dahil) ortaya koysa da, çok sayıda araştırma ilacı (dünya çapında Lu-177-etiketli terapötikleri içeren yaklaşık 305 klinik çalışma) ve çok sayıda reaktörün hizmet ömrünün sonuna yaklaşması Lu-177'ü kıtlık riskine sokmuştur.
Öte yandan, Çin'de ithal Lu-177'ya uzun süredir bağımlılık durumu iyileşmiş olup, halihazırda yerli Lu-177'nun seri üretimini ve tedariğini gerçekleştiren yerli reaktörler bulunmaktadır.
Ac-225 potansiyel yeni bir terapötik nükleer ilaç seçeneği olarak kabul edilir, sadece 10-günlük yarı ömrü Lu-177'dan daha uzun olmakla kalmaz, aynı zamanda yaydığı alfa ışınları penetrasyon açısından daha zayıf ve öldürme yeteneği açısından daha güçlüdür, bu da ilgili ilacın ligand hedefleme yeteneği uygunsa daha iyi etkinlik ve daha iyi güvenlik olasılığına sahip olduğu anlamına gelir.
Şu anda Ac-225 üretiminde kullanılmak üzere çeşitli teknolojiler bulunmuştur, ancak ticarileştirme ihtiyaçlarını karşılayacak şekilde büyük ölçekli seri üretime ulaşabilecek bir teknoloji henüz yoktur ve çok sayıda nükleer reaktör ve gaz pedalının yıllık çıktısı 1 curie'den azdır.
2, son nükleer ilaç birleşmeleri ve satın almaları ve yatırım vakaları ortaya çıkmaya başlıyor
Son dönemde nükleer ilaç alanında yatırım & birleşme & satın alma davalarının merkezinde, büyük ilaç şirketlerinin daha fazla potansiyel nükleer ilaç veya RDC boru hattına sahip olmalarının yanı sıra, birleşme & satın alma hedefinin üretim kapasitesi de giderek daha fazla vurgulanıyor.
AZ'nin FusionPharmaceuticals ve NucleusRadioPharma ile yaptığı iki anlaşma, nükleer ilaç alanında "yetenek açlığını" ifade ederken, aynı zamanda öncü şirket Novartis Pluvicto'nun yetersiz üretim kapasitesinden de tam anlamıyla ders çıkardığını gösteriyor.
Füzyonun temel klinik hattı olan FPI-2265, Pluvicto'nun arka hat tedavisi için güçlü bir potansiyele sahiptir ve daha da umut verici olanı ɑ nükleotid hedefli tedavi (TAT) hattı olan FPI-2068'dir.
Fusion tesisinin klinik ve ticari ölçekli TAT üretim kapasitesine sahip olduğu ve yılda 100,000 doza kadar üretim yapabilmesinin beklendiği gerçeği göz ardı ediliyor. Son haberler, şirketin üretim tesisinin GMP doğrulamasını tamamladığını ve ɑ Nucleus hedefli tedavisinin ilk klinik dozunu ürettiğini gösteriyor.
AZ'nin, formülasyon ve analitik geliştirmeden düzenleyici dosyalamalara ve hedefli radyoterapi geliştirme ve üretimine kadar uzanan operasyonlara sahip bir nükleer ilaç CDMO'su olan Nucleus'a yaptığı yatırım, aynı zamanda malzemelerin hastalara daha hızlı ve daha verimli bir şekilde gönderilmesini, izlenmesini ve teslim edilmesini amaçlayan bir tedarik zinciri ağı oluşturmaya da adanmıştır.
Dev Novartis ayrıca kendi kapasite tedarikini de güçlendiriyor ve kendi tesislerinin çoğunu inşa etmenin yanı sıra, Mayıs ayında nükleer ilaç şirketi MarianaOncology'yi satın aldı. Mariana'nın temel üretim hattı, bir peptit küçük molekülünün yük olarak radyoaktif bir aktinyum (Ac) taşımasını sağlayan bir mekanizma olan MC-339'dir ve şu anda ön ve son aşamadadır.
Novartis, Mariana'nın satın alınmasının temel olarak klinik nükleer ilaç tedarik etme kabiliyetinden kaynaklandığını, Mariana'nın halihazırda kendi üretim tesisini kurduğunu ve Mariana'nın eklenmesinin Novartis'in nükleer ilaç üretim kapasitesine kısa vadede bir destek sağlayabileceğini belirtti.
Bilinen çok uluslu şirket devlerinin yanı sıra, Avrupa ve Amerikan nükleer tıp liderleri de üretim kapasitelerini hızla birleştiriyor; Curium, Nisan ayında Lu-177 kapasitesini ve PET ağ kapsamını önemli ölçüde genişletmek için Monrol'u satın almayı önerdi.
3. Potansiyel birleşme ve satın alma veya büyüme olanakları
Tüm eğilimler tek bir sonuca işaret ediyor, üretim kapasitesi ve gelişmiş üretim teknolojisine sahip yurtiçi ve yurtdışındaki nükleer ilaç varlıklarının potansiyel birleşme ve satın alma hedefleri olma olasılığı oldukça yüksek. Yurtiçine dönersek, yeni nükleer ilaç ürünü geliştirmenin buzları kıran etkisiyle, öncülüğü destekleyen geleneksel nükleer ilaç güçlü bir canlılığa kavuşacak.
Küresel yeni nükleer trendlerden Ac-225 ve Pb-212 şu anda popüler Ar-Ge yönünün ardından Lu-177'yu takip ediyor, ancak son 10 yılda, alanın ticarileştirme aşamasına giren en umut verici ilaçlar, birleşme ve satın almaların olasılığı çok yüksek.
(Tıbbi alfa yayan nükleidlerin bozunma özellikleri)
Ac-225 teknolojisi özelliğiyle bilinen bir Biyoteknoloji olan ActiniumPharmaceuticals, aynı zamanda antikor-radyasyon kuplajlarında (ARC'ler) küresel bir liderdir. Çekirdek hattı Iomab-B için halihazırda bir pazarlama başvurusu yapılmış olsa da, seçilen endikasyonları ağırlıklı olarak hematolojik tümörlerdir (AML), bu da gelecekteki pazar hayalini bir nebze sınırlar.
Özellikle Actinium, Ac-225'ın siklotron üretim yöntemine ve ticari ölçekte daha ucuz ve daha yüksek verimli olabilecek yüksek saflıkta Ac-225 üretme yöntemine sahiptir; şirket ayrıca bu üretim yönteminin zorlukları (diğer safsızlıkların arıtılması ve geri kazanılması) için ilgili patentli teknolojiyi de ortaya koymuştur.
PerspectiveTherapeutics aynı zamanda alfa parçacıklı ilaç keşfi ve geliştirmeye adanmış bir nükleer ilaç şirketidir ve öne çıkan teknolojisi Pb-212 alanına odaklanmıştır.
Şirketin şu anda klinikteki temel ürün hattı, nöroendokrin tümörler, melanom ve pan-tümör türlerinin tedavisi için sırasıyla VMT- -NET (SSTR2'yi hedefliyor), VMT01 (MC1R'yi hedefliyor), PSV359'dur (FAP-a'yı hedefliyor) ve 2024'ün üçüncü çeyreğinde bir dizi klinik veri açıklanacaktır.
Üretim tarafında ise şirket, ABD Ulusal İzotop Geliştirme Merkezi ile 10- yıllık hammadde tedarik sözleşmesi imzaladı ve Lantheus'un New Jersey üretim tesisini satın aldı. Şirket, CDMO ile işbirliği yaparken kendi kapasite tedarikini de genişletmeyi planlıyor.
Çin'e bakıldığında, yeni RDC ilaçları henüz ticarileşme aşamasına girmedi, ancak geleceğe bakıldığında, geleneksel destekleyici nükleer ilaç liderleri hala büyük bir avantaja sahip olacak, ana işletmeler arasında China Tongyue ve Dongcheng Pharmaceuticals yer alıyor.
Ülkedeki Spod ve Dongcheng Pharmaceuticals şirketleri, sadece listelenen nükleer ilaç ürünleri ve Ar-Ge platformuyla değil, aynı zamanda nükleid üretim üssü ve dağıtım platformu ağıyla da entegre bir nükleer ilaç düzenine sahiptir.
Ayrıca, Yuanda Pharmaceutical'ın yıllar süren düzen ortaya çıkışı, 2023 nükleer ilaç segmentinin 220 milyon Hong Kong doları geliri, yaklaşık %300'lük bir büyüme oranı, ürünlerin gelecekteki ticarileştirilmesi ve çeşitli boru hattı teslimatlarının tanıtılması gelirinin patlamasını hızlandıracaktır.
Sonuç: Nükleer ilaç balonu gerçekten var, ancak patlamaya yetecek kadar çok değil ve -nükleidler terapötik ilaç sorununun çözümüyle, Pluvicto'dan daha büyük bir bomba ilacın doğması olasılığı da var.
Birleşme ve devralma etkinlikleri için fırsat hala var olmalı.